Câncer Infantil

O câncer infantil corresponde a um grupo de várias doenças que têm em comum a proliferação descontrolada de células anormais e que pode ocorrer em qualquer local do organismo. Os tumores mais frequentes na infância e na adolescência são as leucemias (que afeta os glóbulos brancos), os do sistema nervoso central e linfomas (sistema linfático).

Também acometem crianças e adolescentes o neuroblastoma (tumor de células do sistema nervoso periférico, frequentemente de localização abdominal), tumor de Wilms (tipo de tumor renal), retinoblastoma (afeta a retina, fundo do olho), tumor germinativo (das células que vão dar origem aos ovários ou aos testículos), osteossarcoma (tumor ósseo) e sarcomas (tumores de partes moles).

Assim como em países desenvolvidos, no Brasil, o câncer já representa a primeira causa de morte por doença entre crianças e adolescentes de 1 a 19 anos, para todas as regiões.

Nas últimas quatro décadas, o progresso no tratamento do câncer na infância e na adolescência foi extremamente significativo. Hoje, em torno de 70% das crianças e adolescentes acometidos de câncer podem ser curados, se diagnosticados precocemente e tratados em centros especializados. A maioria deles terá boa qualidade de vida após o tratamento adequado.

Estimativa de novos casos: 9.000 (2009)

Número de mortes: 3.021 (2007)

(INCA, 2010)

Câncer de Fígado

Os tumores malignos de fígado podem ser divididos em dois tipos: câncer primário (que tem sua origem no próprio órgão) e secundário ou metastático (originado em outro órgão e que atinge também o fígado).

Dentre os tumores originados no fígado, o mais frequente é o hepatocarcinoma ou carcinoma hepatocelular. Agressivo, ocorre em mais de 80% dos casos. Outros tipos de câncer primário de fígado são o colangiocarcinoma (originado nos dutos biliares do fígado), o angiossarcoma (câncer raro que se origina nos vasos sanguíneos do órgão) e o hepatoblastoma, tumor maligno raro que atinge recém-nascidos e crianças nos primeiros anos de vida.

Número de mortes: 6.995, sendo 3.940 homens e 3.055 mulheres (2008)

(INCA, 2010)

Cãncer de Mama

Segundo tipo mais frequente no mundo, o câncer de mama é o mais comum entre as mulheres, respondendo por 22% dos casos novos a cada ano. Se diagnosticado e tratado oportunamente, o prognóstico é relativamente bom.

No Brasil, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas, muito provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estádios avançados. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61%.

Relativamente raro antes dos 35 anos, acima desta faixa etária sua incidência cresce rápida e progressivamente. Estatísticas indicam aumento de sua incidência tanto nos países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), nas décadas de 60 e 70 registrou-se um aumento de 10 vezes nas taxas de incidência ajustadas por idade nos Registros de Câncer de Base Populacional de diversos continentes.

Estimativa de novos casos: 49.240 (2010)

Número de mortes: 11.860, sendo 11.735 mulheres e 125 homens (2008)

(INCA, 2010)

Leucemia

A leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos), geralmente, de origem desconhecida. Tem como principal característica o acúmulo de células jovens anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais. A medula é o local de formação das células sanguíneas e ocupa a cavidade dos ossos, sendo popularmente conhecida por tutano. Nela são encontradas as células que dão origem aos glóbulos brancos, aos glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e às plaquetas.

Estimativas de novos casos: 9.580, sendo 5.240 homens e 4.340 mulheres (2010)

Número de mortes: 5.686, sendo 3.028 homens e 2.658 mulheres (2008)

(INCA, 2010)

Cãncer de Pâncreas

Os tumores de pâncreas mais comuns são do tipo adenocarcinoma (que se origina no tecido glandular), correspondendo a 90% dos casos diagnosticados. A maioria dos casos afeta o lado direito do órgão (a cabeça). As outras partes do pâncreas são corpo (centro) e cauda (lado esquerdo).

Pelo fato de ser de difícil detecção, o câncer de pâncreas apresenta alta taxa de mortalidade, por conta do diagnóstico tardio e de seu comportamento agressivo. No Brasil, é responsável por cerca de 2% de todos os tipos de câncer diagnosticados e por 4% do total de mortes por essa doença.

Raro antes dos 30 anos, torna-se mais comum a partir dos 60 anos. Segundo a União Internacional Contra o Câncer (UICC), os casos da doença aumentam com o avanço da idade: de 10/100.000 habitantes entre 40 e 50 anos para 116/100.000 habitantes entre 80 e 85 anos. A incidência é mais significativa em homens.

Estimativas de novos casos: 9.320 (2009)

Número de mortes: 6.715, sendo 3.336 homens e 3.379 mulheres (2008)

(INCA)

Câncer de pulmão

É o mais comum de todos os tumores malignos, apresentando aumento de 2% por ano na sua incidência mundial. Em 90% dos casos diagnosticados, o câncer de pulmão está associado ao consumo de derivados de tabaco. No Brasil, foi responsável por 18.715 mortes em 2006, sendo o tipo que mais fez vítimas. Altamente letal, a sobrevida média cumulativa total em cinco anos varia entre 13 e 21% em países desenvolvidos e entre 7 e 10% nos países em desenvolvimento. No fim do século XX, o câncer de pulmão se tornou uma das principais causas de morte evitáveis.

Evidências na literatura mostram que pessoas que têm câncer de pulmão apresentam risco aumentado para o aparecimento de outros cânceres de pulmão e que irmãos, irmãs e filhos de pessoas que tiveram câncer de pulmão apresentam risco levemente aumentado para o desenvolvimento desse câncer. Entretanto, é difícil estabelecer o quanto desse maior risco decorre de fatores hereditários e o quanto é por conta do hábito de fumar.

Estimativas de novos casos: 27.630, sendo 17.800 homens e 9.830, mulheres (2010);

Número de mortes: 20.485, sendo 13.050 homens e 7.435, mulheres (2008)

(INCA, 2010)

Cãncer de Próstata

No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele não-melanoma). Em valores absolutos, é o sexto tipo mais comum no mundo e o mais prevalente em homens, representando cerca de 10% do total de cânceres. Sua taxa de incidência é cerca de seis vezes maior nos países desenvolvidos em comparação aos países em desenvolvimento.

Mais do que qualquer outro tipo, é considerado um câncer da terceira idade, já que cerca de três quartos dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos. O aumento observado nas taxas de incidência no Brasil pode ser parcialmente justificado pela evolução dos métodos diagnósticos (exames), pela melhoria na qualidade dos sistemas de informação do país e pelo aumento na expectativa de vida.

Alguns desses tumores podem crescer de forma rápida, espalhando-se para outros órgãos e podendo levar à morte. A grande maioria, porém, cresce de forma tão lenta (leva cerca de 15 anos para atingir 1 cm³ ) que não chega a dar sinais durante a vida e nem a ameaçar a saúde do homem.

Estimativa de novos casos: 52.350 (2010)

Número de mortes: 11.955 (2008)

(INCA, 2010)

Câncer de Pele não melanoma

É o câncer mais frequente no Brasil e corresponde a 25% de todos os tumores malignos registrados no país. Apresenta altos percentuais de cura, se for detectado precocemente. Entre os tumores de pele, o tipo não-melanoma é o de maior incidência e mais baixa mortalidade.

O câncer de pele é mais comum em pessoas com mais de 40 anos, sendo relativamente raro em crianças e negros, com exceção daqueles já portadores de doenças cutâneas anteriores. Pessoas de pele clara, sensível à ação dos raios solares, ou com doenças cutâneas prévias são as principais vítimas.

Como a pele - maior órgão do corpo humano - é heterogênea, o câncer de pele não-melanoma pode apresentar tumores de diferentes linhagens. Os mais frequentes são carcinoma basocelular, responsável por 70% dos diagnósticos, e o carcinoma epidermoide, representando 25% dos casos. O carcinoma basocelular, apesar de mais incidente, é também o menos agressivo.

Estimativa de novos casos: 113.850, sendo 53.410 homens e 60.440 mulheres (2010)

Número de mortes: 1.296, sendo 753 homens e 543 mulheres (2007)

(INCA, 2010)

Câncer de Pênis

O câncer de pênis é um tumor raro, com maior incidência em homens a partir dos 50 anos, embora possa atingir também os mais jovens. Está relacionadoàs baixas condições socioeconômicas e de instrução, à má higiene íntima e a homens que não se submeteram à circuncisão (remoção do prepúcio, pele que reveste a glande – a “cabeça” do pênis). O estreitamento do prepúcio é um fator de predisposição ao câncer peniano. Estudos científicos também sugerem a associação entre infecção pelo vírus HPV (papilomavírus humano) e o câncer de pênis.

No Brasil, esse tipo de tumor representa 2% de todos os tipos de câncer que atingem o homem, sendo mais frequente nas regiões Norte e Nordeste, superando até mesmo os casos de câncer de próstata e de bexiga (INCA, 2010).

Incidencia de Câncer no Brasil (2010)

De acordo com o INCA (2010), O termo câncer é utilizado genericamente para representar um conjunto de mais de 100 doenças, incluindo tumores malignos de diferentes localizações. Importante causa de doença e morte no Brasil, desde 2003, as neoplasias malignas constituem-se na segunda causa de morte na população, representando quase 17% dos óbitos de causa conhecida, notificados em 2007 no Sistema de Informações sobre Mortalidade.

Compreender e controlar as doenças malignas requer conhecimentos científicos e experiências que vão desde o conhecimento dos complexos mecanismos de regulação molecular intracelular às escolhas individuais do estilo de vida. Também se exige uma gestão competente e o melhor uso dos recursos disponíveis para o planejamento, execução e avaliação das estratégias de controle da doença. A prevenção e o controle de câncer estão entre os mais importantes desafios, científicos e de saúde pública, da nossa época.

A Política Nacional de Atenção Oncológica, incorporada pela Portaria nº 2.048, de 3 de setembro de 2009, define, para o país, abrangente controle do câncer, e considera vários componentes, desde as ações voltadas à prevenção até a assistência de alta complexidade, integradas em redes de atenção oncológica, com o objetivo de reduzir a incidência e a mortalidade por câncer. Planejar é fundamental.

Para mudar a realidade e controlar o câncer, a informação de qualidade, detalhada e precisa, regionalizada, é condição essencial. Assim, cumprindo sua missão institucional e em continuidade ao trabalho iniciado em 1995, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) lança a edição das Estimativas 2010: Incidência de Câncer no Brasil, com informações de referência para os anos 2010 e 2011. Desejamos que esta se constitua em uma ferramenta de planejamento, gestão e avaliação do Sistema Único de Saúde (SUS), útil para todos os que têm essa importante e complexa missão, que é controlar o câncer no país. 

Aspectos éticos
Apesar de todos esses argumentos, o uso de células-tronco embrionárias para fins terapêuticos, obtidas tanto pela transferência de núcleo como de embriões descartados em clínicas de fertilização, é defendido pelas inúmeras pessoas que poderão se beneficiar por esta técnica e pela maioria dos cientistas. As 63 academias de ciência do mundo que se posicionaram contra a clonagem reprodutiva defendem as pesquisas com células embrionárias para fins terapêuticos. Em relação aos que acham que a clonagem terapêutica pode abrir caminho para clonagem reprodutiva devemos lembrar que existe uma diferença intransponível entre os dois procedimentos: a implantação ou não em um útero humano. Basta proibir a implantação no útero! Se pensarmos que qualquer célula humana pode ser teoricamente clonada e gerar um novo ser, poderemos chegar ao exagero de achar que toda vez que tiramos a cutícula ou arrancamos um fio de cabelo, estamos destruindo uma vida humana em potencial. Afinal, o núcleo de uma célula da cutícula poderia ser colocada em um óvulo enucleado, inserido em um útero e gerar uma nova vida!

Por outro lado, a cultura de tecidos é uma prática comum em laboratório, apoiada por todos. A única diferença, no caso, seria o uso de óvulos (que quando não fecundados são apenas células) que permitiriam a produção de qualquer tecido no laboratório. Ou seja, em vez de poder produzir-se apenas um tipo de tecido, já especializado, o uso de óvulos permitiria fabricar qualquer tipo de tecido. O que há de anti-ético nisso?
Quanto ao comércio de óvulos, não seria a mesma coisa que ocorre hoje com transplante de órgãos? Não é mais fácil doar um óvulo do que um rim? Cada uma de nós pode se perguntar: você doaria um óvulo para ajudar alguém? Para salvar uma vida?

Em relação à destruição de "embriões humanos", novamente devemos lembrar que estamos falando de cultivar tecidos ou, futuramente, órgãos a partir de embriões que são normalmente descartados, que nunca serão inseridos em um útero. Sabemos que 90% dos embriões gerados em clínicas de fertilização e que são inseridos em um útero, nas melhores condições, não geram vida. Além disso, um trabalho recente (Mitalipova et al., 2003) mostrou que células obtidas de embriões de má qualidade, que não teriam potencial para gerar uma vida, mantêm a capacidade de gerar linhagens de células-tronco embrionárias e portanto, de gerar tecidos.Em resumo, é justo deixar morrer uma criança ou um jovem afetado por uma doença neuromuscular letal para preservar um embrião cujo destino é o lixo? Um embrião que, mesmo que fosse implantado em um útero, teria um potencial baixíssimo de gerar um indivíduo? Ao usar células-tronco embrionárias para regenerar tecidos em uma pessoa condenada por uma doença letal, não estamos, na realidade, criando vida? Isso não é comparável ao que se faz hoje em transplante quando se retiram os órgãos de uma pessoa com morte cerebral (mas que poderia permanecer em vida vegetativa)
É extremamente importante que as pessoas entendam a diferença entre clonagem humana, clonagem terapêutica e terapia celular com células-tronco embrionárias ou não. A maioria dos países da comunidade Européia, o Canadá, a Austrália, o Japão, a China, a Coréia e Israel aprovaram pesquisas com células embrionárias de embriões há pouco tempo. Essa é também a posição das academias de ciência de 63 países, inclusive o Brasil. É fundamental que a nossa legislação também aprove estas pesquisas porque elas poderão salvar inúmeras vidas!

Clonagem: aspectos éticos

Apesar de todos esses argumentos, o uso de células-tronco embrionárias para fins terapêuticos, obtidas tanto pela transferência de núcleo como de embriões descartados em clínicas de fertilização, é defendido pelas inúmeras pessoas que poderão se beneficiar por esta técnica e pela maioria dos cientistas. As 63 academias de ciência do mundo que se posicionaram contra a clonagem reprodutiva defendem as pesquisas com células embrionárias para fins terapêuticos. Em relação aos que acham que a clonagem terapêutica pode abrir caminho para clonagem reprodutiva devemos lembrar que existe uma diferença intransponível entre os dois procedimentos: a implantação ou não em um útero humano. Basta proibir a implantação no útero! Se pensarmos que qualquer célula humana pode ser teoricamente clonada e gerar um novo ser, poderemos chegar ao exagero de achar que toda vez que tiramos a cutícula ou arrancamos um fio de cabelo, estamos destruindo uma vida humana em potencial. Afinal, o núcleo de uma célula da cutícula poderia ser colocada em um óvulo enucleado, inserido em um útero e gerar uma nova vida!

Por outro lado, a cultura de tecidos é uma prática comum em laboratório, apoiada por todos. A única diferença, no caso, seria o uso de óvulos (que quando não fecundados são apenas células) que permitiriam a produção de qualquer tecido no laboratório. Ou seja, em vez de poder produzir-se apenas um tipo de tecido, já especializado, o uso de óvulos permitiria fabricar qualquer tipo de tecido. O que há de anti-ético nisso?
Quanto ao comércio de óvulos, não seria a mesma coisa que ocorre hoje com transplante de órgãos? Não é mais fácil doar um óvulo do que um rim? Cada uma de nós pode se perguntar: você doaria um óvulo para ajudar alguém? Para salvar uma vida?

Em relação à destruição de "embriões humanos", novamente devemos lembrar que estamos falando de cultivar tecidos ou, futuramente, órgãos a partir de embriões que são normalmente descartados, que nunca serão inseridos em um útero. Sabemos que 90% dos embriões gerados em clínicas de fertilização e que são inseridos em um útero, nas melhores condições, não geram vida. Além disso, um trabalho recente (Mitalipova et al., 2003) mostrou que células obtidas de embriões de má qualidade, que não teriam potencial para gerar uma vida, mantêm a capacidade de gerar linhagens de células-tronco embrionárias e portanto, de gerar tecidos.Em resumo, é justo deixar morrer uma criança ou um jovem afetado por uma doença neuromuscular letal para preservar um embrião cujo destino é o lixo? Um embrião que, mesmo que fosse implantado em um útero, teria um potencial baixíssimo de gerar um indivíduo? Ao usar células-tronco embrionárias para regenerar tecidos em uma pessoa condenada por uma doença letal, não estamos, na realidade, criando vida? Isso não é comparável ao que se faz hoje em transplante quando se retiram os órgãos de uma pessoa com morte cerebral (mas que poderia permanecer em vida vegetativa)
É extremamente importante que as pessoas entendam a diferença entre clonagem humana, clonagem terapêutica e terapia celular com células-tronco embrionárias ou não. A maioria dos países da comunidade Européia, o Canadá, a Austrália, o Japão, a China, a Coréia e Israel aprovaram pesquisas com células embrionárias de embriões há pouco tempo. Essa é também a posição das academias de ciência de 63 países, inclusive o Brasil. É fundamental que a nossa legislação também aprove estas pesquisas porque elas poderão salvar inúmeras vidas!

Terapia celular com outras fontes de células-tronco

a) Indivíduos adultos
Existem células-tronco em vários tecidos (como medula óssea, sangue, fígado) de crianças e adultos. Entretanto, a quantidade é pequena e não sabemos ainda em que tecidos são capazes de se diferenciar. Pesquisas recentes mostraram que células-tronco retiradas da medula de indivíduos com problemas cardíacos foram capazes de reconstituir o músculo do seu coração, o que abre perspectivas fantásticas de tratamento para pessoas com problemas cardíacos. Mas a maior limitação da técnica, do autotransplante é que ela não serviria para portadores de doenças genéticas. É importante lembrar que as doenças genéticas afetam 3-4% das crianças que nascem. Ou seja, mais de cinco milhões de brasileiros para uma população atual de 170 milhões de pessoas. É verdade que nem todas as doenças genéticas poderiam ser tratadas com células-tronco, mas se pensarmos somente nas doenças neuromusculares degenerativas, que afetam uma em cada mil pessoas, estamos falando de quase duzentas mil pessoas.
b) Cordão umbilical e placenta
Pesquisas recentes vêm mostrando que o sangue do cordão umbilical e da placenta são ricos em células-tronco. Entretanto, também não sabemos ainda qual é o potencial de diferenciação dessas células em diferentes tecidos. Se as pesquisas com células-tronco de cordão umbilical proporcionarem os resultados esperados, isto é, se forem realmente capazes de regenerar tecidos ou órgãos, esta será certamente uma notícia fantástica, porque não envolveria questões éticas. Teríamos que resolver então o problema de compatibilidade entre as células-tronco do cordão doador e do receptor. Para isto será necessário criar, com a maior urgência, bancos de cordão públicos, à semelhança dos bancos de sangue. Isto porque sabe-se que, quanto maior o número de amostras de cordão em um banco, maior a chance de se encontrar um compatível. Experiências recentes já demonstraram que o sangue do cordão umbilical é o melhor material para substituir a medula em casos de leucemia. Por isso, a criação de bancos de cordão é uma prioridade que já se justifica somente para o tratamento de doenças sangüíneas, mesmo antes de confirmarmos o resultado de outras pesquisas.
c) Células embrionárias
Se as células-tronco de cordão tiverem a potencialidade desejada, a alternativa será o uso de células-tronco embrionárias obtidas de embriões não utilizados que são descartados em clínicas de fertilização. Os opositores ao uso de células embrionárias para fins terapêuticos argumentam que isto poderia gerar um comércio de óvulos ou que haveria destruição de "embriões humanos" e não é ético destruir uma vida para salvar outra.

A técnica de clonagem terapêutica para obtenção de células-tronco

Se em vez de inserirmos em um útero o óvulo cujo núcleo foi substituído por um de uma célula somática deixarmos que ele se divida no laboratório teremos a possibilidade de usar estas células - que na fase de blastocisto são pluripotentes - para fabricar diferentes tecidos. Isto abrirá perspectivas fantásticas para futuros tratamentos, porque hoje só se consegue cultivar em laboratório células com as mesmas características do tecido do qual foram retiradas. É importante que as pessoas entendam que, na clonagem para fins terapêuticos, serão gerados só tecidos, em laboratório, sem implantação no útero. Não se trata de clonar um feto até alguns meses dentro do útero para depois lhe retirar os órgãos como alguns acreditam. Também não há porque chamar esse óvulo de embrião após a transferência de núcleo porque ele nunca terá esse destino.

Uma pesquisa publicada na revista Sciences por um grupo de cientistas coreanos (Hwang e col., 2004) confirma a possibilidade de obter-se células-tronco pluripotentes a partir da técnica de clonagem terapêutica ou transferência de núcleos (TN). O trabalho foi feito graças a participação de dezesseis mulheres voluntárias que doaram, ao todo, 242 óvulos e células "cumulus" (células que ficam ao redor dos óvulos) para contribuir com pesquisas visando à clonagem terapêutica. As células cumulus, que já são células diferenciadas, foram transferidas para os óvulos dos quais haviam sido retirados os próprios núcleos. Dentre esses, 25% conseguiram se dividir e chegar ao estágio de blastocisto, portanto, capazes de produzir linhagens de células-tronco pluripotentes.

A clonagem terapêutica teria a vantagem de evitar rejeição se o doador fosse a própria pessoa. Seria o caso, por exemplo, de reconstituir a medula em alguém que se tornou paraplégico após um acidente ou para substituir o tecido cardíaco em uma pessoa que sofreu um infarto. Entretanto, esta técnica tem suas limitações. O doador não poderia ser a própria pessoa quando se tratasse de alguém afetado por doença genética, pois a mutação patogênica causadora da doença estaria presente em todas as células. No caso de usar-se linhagens de células-tronco embrionárias de outra pessoa, ter-se-ia também o problema da compatibilidade entre o doador e o receptor. Seria o caso, por exemplo, de alguém afetado por distrofia muscular progressiva, pois haveria necessidade de se substituir seu tecido muscular. Ele não poderia utilizar-se de suas próprias células-tronco, mas de um doador compatível que poderia, eventualmente, ser um parente próximo. Além disso, não sabemos se, no caso de células obtidas de uma pessoa idosa afetada pelo mal de Alzheimer, por exemplo, se as células clonadas teriam a mesma idade do doador ou se seriam células jovens. Uma outra questão em aberto diz respeito à reprogramação dos genes que poderiam inviabilizar o processo dependendo do tecido ou do órgão a ser substituído. Em resumo, por mais que sejamos favoráveis à clonagem terapêutica, trata-se de uma tecnologia que necessita de muita pesquisa antes de ser aplicada no tratamento clínico. Por este motivo, a grande esperança, a curto prazo, para terapia celular, vem da utilização de células-tronco de outras fontes

O processo de clonagem reprodutiva

A grande notícia da Dolly foi justamente a descoberta de que uma célula somática de mamífero, já diferenciada, poderia ser reprogramada ao estágio inicial e voltar a ser totipotente. Isto foi conseguido através da transferência do núcleo de uma célula somática da glândula mamária da ovelha que originou a Dolly para um óvulo enucleado. Surpreendentemente, este começou a comportar-se como um óvulo recém-fecundado por um espermatozóide. Isto provavelmente ocorreu porque o óvulo, quando fecundado, tem mecanismos, para nós ainda desconhecidos, para reprogramar o DNA de modo a tornar todos os seus genes novamente ativos, o que ocorre no processo normal de fertilização.
Para a obtenção de um clone, este óvulo enucleado no qual foi transferido o núcleo da célula somática foi inserido em um útero de uma outra ovelha. No caso da clonagem humana reprodutiva, a proposta seria retirar-se o núcleo de uma célula somática, que teoricamente poderia ser de qualquer tecido de uma criança ou adulto, inserir este núcleo em um óvulo e implantá-lo em um útero (que funcionaria como uma barriga de aluguel). Se este óvulo se desenvolver teremos um novo ser com as mesmas características físicas da criança ou adulto de quem foi retirada a célula somática. Seria como um gêmeo idêntico nascido posteriormente.

Já sabemos que não é um processo fácil. Dolly só nasceu depois de 276 tentativas que fracassaram. Além disso, dentre as 277 células "da mãe de Dolly" que foram inseridas em um óvulo sem núcleo, 90% não alcançaram nem o estágio de blastocisto. A tentativa posterior de clonar outros mamíferos tais como camundongos, porcos, bezerros, um cavalo e um veado também tem mostrado uma eficiência muito baixa e uma proporção muito grande de abortos e embriões malformados. Penta, a primeira bezerra brasileira clonada a partir de uma célula somática morreu adulta, em 2002, com um pouco mais de um mês. Ainda em 2002, foi anunciada a clonagem do copycat o primeiro gato de estimação clonado a partir de uma célula somática adulta. Para isto foram utilizados 188 óvulos que geraram 87 embriões e apenas um animal vivo. Na realidade, experiências recentes, com diferentes tipos de animais, têm mostrado que esta reprogramação dos genes, para o estágio embrionário, o qual originou Dolly, é extremamente difícil.
O grupo liderado por Ian Wilmut, o cientista escocês que se tornou famoso por esta experiência, afirma que praticamente todos os animais que foram clonados nos últimos anos a partir de células não embrionárias estão com problemas (Rhind, 2003). Entre os diferentes defeitos observados nos pouquíssimos animais que nasceram vivos após inúmeras tentativas, observam-se: placentas anormais, gigantismo em ovelhas e gado, defeitos cardíacos em porcos, problemas pulmonares em vacas, ovelhas e porcos, problemas imunológicos, falha na produção de leucócitos, defeitos musculares em carneiros. De acordo com Hochedlinger e Jaenisch (2003), os avanços recentes em clonagem reprodutiva permitem quatro conclusões importantes: 1) a maioria dos clones morre no início da gestação; 2) os animais clonados têm defeitos e anormalidades semelhantes, independentemente da célula doadora ou da espécie; 3) essas anormalidades provavelmente ocorrem por falhas na reprogramação do genoma; 4) a eficiência da clonagem depende do estágio de diferenciação da célula doadora. De fato, a clonagem reprodutiva a partir de células embrionárias tem mostrado uma eficiência de dez a vinte vezes maior, provavelmente porque os genes que são fundamentais no início da embriogênese estão ainda ativos no genoma da célula doadora (Hochedlinger e Jaenisch, 2003).
É interessante que, dentre todos os mamíferos que já foram clonados, a eficiência é um pouco maior em bezerros (cerca de 10% a 15%). Por outro lado, um fato intrigante é que ainda não se tem notícias de macaco ou cachorro que tenha sido clonado. Talvez seja por isso que a cientista inglesa Ann McLaren tenha afirmado que as falhas na reprogramação do núcleo somático possam se constituir em uma barreira intransponível para a clonagem humana.
Mesmo assim, pessoas como o médico italiano Antinori ou a seita dos raelianos defendem a clonagem humana, um procedimento que tem sido proibido em todos os países. De fato, um documento assinado em 2003 pelas academias de ciências de 63 países, inclusive o Brasil, pedem o banimento da clonagem reprodutiva humana. O fato é que a simples possibilidade de clonar humanos tem suscitado discussões éticas em todos os segmentos da sociedade, tais como: Por que clonar? Quem deveria ser clonado? Quem iria decidir? Quem será o pai ou a mãe do clone? O que fazer com os clones que nascerem defeituosos?
Na realidade, o maior problema ético atual é o enorme risco biológico associado à clonagem reprodutiva. No meu entender, seria a mesma coisa que discutir os prós e os contras em relação à liberação de uma medicação nova, cujos efeitos são devastadores e ainda totalmente incontroláveis.
Apesar de todos estes argumentos contra a clonagem humana reprodutiva, experiências com animais clonados têm nos ensinado muito acerca do funcionamento celular. Por outro lado, a tecnologia de transferência de núcleo para fins terapêuticos, a chamada clonagem terapêutica, poderá ser extremamente útil para obtenção de células-tronco.

Clonagem

O que é clonagem?
A CLONAGEM É UM mecanismo comum de propagação da espécie em plantas ou bactérias. De acordo com Webber (1903) um clone é definido como uma população de moléculas, células ou organismos que se originaram de uma única célula e que são idênticas à célula original e entre elas. Em humanos, os clones naturais são os gêmeos idênticos que se originam da divisão de um óvulo fertilizado. A grande revolução da Dolly, que abriu caminho para possibilidade de clonagem humana, foi a demonstração, pela primeira vez, de que era possível clonar um mamífero, isto é, produzir uma cópia geneticamente idêntica, a partir de uma célula somática diferenciada. Para entendermos porque esta experiência foi surpreendente, precisamos recordar um pouco de embriologia.
Todos nós já fomos uma célula única, resultante da fusão de um óvulo e um espermatozóide. Esta primeira célula já tem no seu núcleo o DNA com toda a informação genética para gerar um novo ser. O DNA nas células fica extremamente condensado e organizado em cromossomos. Com exceção das nossas células sexuais, o óvulo e o espermatozóide que têm 23 cromossomos, todas as outras células do nosso corpo têm 46 cromossomos. Em cada célula, temos 22 pares que são iguais nos dois sexos, chamados autossomos e um par de cromossomos sexuais: XX no sexo feminino e XY no sexo masculino. Estas células, com 46 cromossomos, são chamadas células somáticas. Voltemos agora à nossa primeira célula resultante da fusão do óvulo e do espermatozóide. Logo após a fecundação, ela começa a se dividir: uma célula em duas, duas em quatro, quatro em oito e assim por diante. Pelo menos até a fase de oito células, cada uma delas é capaz de se desenvolver em um ser humano completo. São chamadas de totipotentes. Na fase de oito a dezesseis células, as células do embrião se diferenciam em dois grupos: um grupo de células externas que vão originar a placenta e os anexos embrionários, e uma massa de células internas que vai originar o embrião propriamente dito. Após 72 horas, este embrião, agora com cerca de cem células, é chamado de blastocisto. É nesta fase que ocorre a implantação do embrião na cavidade uterina. As células internas do blastocisto vão originar as centenas de tecidos que compõem o corpo humano. São chamadas de células tronco embrionárias pluripotentes. A partir de um determinado momento, estas células somáticas - que ainda são todas iguais - começam a diferenciar-se nos vários tecidos que vão compor o organismo: sangue, fígado, músculos, cérebro, ossos etc. Os genes que controlam esta diferenciação e o processo pelo qual isto ocorre ainda são um mistério. O que sabemos é que uma vez diferenciadas, as células somáticas perdem a capacidade de originar qualquer tecido. As células descendentes de uma célula diferenciada vão manter as mesmas características daquela que as originou, isto é, células de fígado vão originar células de fígado, células musculares vão originar células musculares e assim por diante. Apesar de o número de genes e de o DNA ser igual em todas as células do nosso corpo, os genes nas células somáticas diferenciadas se expressam de maneiras diferentes em cada tecido, isto é, a expressão gênica é específica para cada tecido. Com exceção dos genes responsáveis pela manutenção do metabolismo celular (housekeeping genes) que se mantêm ativos em todas as células do organismo, só irão funcionar em cada tecido ou órgão os genes importantes para a manutenção deste. Os outros se mantêm "silenciados" ou inativos.

Tumores Hepáticos Primários

Poucos cânceres originam-se no fígado. Em geral, os tumores hepáticos primários estão associados a doenças hepáticas crônicas, infecções por hepatite B e C e cirrose. O carcinoma hepatocelular (HCC) é sem dúvida o tipo mais comum de câncer hepático primário, mas é raro nos Estados Unidos. O HCC geralmente é irresecável por causa do crescimento rápido e metástase. Os outros tipos de câncer hepático primário incluem o carcinoma colangioncelular e os carcinomas hepatocelular e polangiocelular combinados. Quando descobertos precocemente, a ressecção pode ser possível, mas a detecção precoce é improvável. A cirrose, a infecção crônica com hepatite B e C e a exposição a determinadas toxinas químicas (p. ex. cloreto de vinila, arsênico) foram implicadas como causa do HCC. O fumo também foi identificado como um fator de risco principalmente quando combinado ao uso de álcool. Alguma evidencia sugere que a aflatoxina um metabólito do fungo aspergillusflavus, pode ser uma fator de risco para o HCC. Isso é particularmente verídico nas áreas em que o HCC é endêmico (Ásia e África) a aflatoxina e outros tóxicos similares podem contaminar certos alimentos, como a noz de areca e grãos, podendo atuar como um co-carcinógeno com a hepatite B. o risco de contaminação é máximo quando esses alimentos são armazenados sem refrigeração em climas subtropicais e tropicais.

Hipertensão Porta

O fluxo sanguíneo obstruído através do fígado lesionado resulta em pressão arterial aumentada (hipertensão porta) por todo o sistema venosos porta. Embora a hipertensão porta esteja comumente associada à cirrose hepática ela também pode acontecer com a doença hepática não – cirrótica. Embora a esplenomegalia (baço aumentado) com possível hiperesplenismo seja uma manifestação comum da hipertensão porta, duas conseqüências importantes da hipertensão são a ascite e as varizes.

Na ascite, o liquido se acumula na cavidade abdominal. Embora a ascite seja, com freqüência, uma conseqüência da lesão hepática ela também pode acontecer com distúrbios como o câncer, doença renal e insuficiência cardíaca. As varizes são varicosidades que se desenvolvem a partir das pressões elevadas transmitidas as todas as veias que drenam para dentro do sistema porta. Elas estão propensas a rupturas e, com freqüência são a fonte de hemorragias maciças do trato gastrintestinal superior e do reto. Além disso, as anormalidades da coagulação sanguínea, freqüentemente notadas nos pacientes com doenças hepática grave, aumentam a probabilidade de sangramento.

Anatomia do Fígado

O fígado localiza-se atrás das costelas, na região superior direita da cavidade abdominal. Ele pesa aproximadamente 1.500g e é dividido em quatro lobos. Uma fina camada de tecido conjuntivo circunda cada lobo, estendo-se para dentro do próprio lobo e dividindo a massa hepática em pequenas unidades chamadas lóbulos ()

A circulação do sangue para dentro e para fora do fígado é de primordial importância em sua função. O sangue que perfunde o fígado provém de duas fontes. Aproximadamente 75% do aporte sanguíneo origina-se da veia porta que drena o trato gastrointestinal e é rica em nutrientes. O restante do suprimento sanguíneo vem por meio da artéria hepática e é rica em oxigênio. Os ramos terminais desses dois suprimentos sanguíneos se unem para formar os leitos capilares comuns, que constituem os sinusóides do fígado. Dessa maneira, uma mistura de sangue venoso e arterial banha as células hepáticas (hepatócitos). Os sinusóides desembocam em uma vênula que ocupa o centro de cada lóbulo hepático e é chamado de veia central. As veias centrais se unem para formar a veia hepática, a qual constitui a drenagem venosa do fígado e desemboca na veia cava inferior, próximo ao diafragma. Assim, existem duas fontes de sangue fluindo para dentro do fígado e apenas um trajeto de saída.

Além dos hepatócitos, as células fagocíticas pertencentes ao sistema reticuloendotelial estão presentes no fígado. Os outros órgãos que contém as células reticuloendoteliais são o baço, a medula óssea, os linfonodos e os pulmões. No fígado, essas células são chamadas de células de Kupffer. Sua função principal é engolfar o material particulado (como bactérias) que penetra no fígado através do sangue porta.

Os menores ductos biliares chamados de canalículos localizam-se entre os lóbulos do fígado. Os canalículos recebem as secreções dos hepatócitos e as transportam para ductos biliares maiores, os quais, mais adiante, forma o ducto hepático. O ducto hepático a partir do fígado e o ducto cístico, a partir da vesícula biliar, se unem par formar o ducto biliar comum, que desemboca no intestino delgado. O esfíncter de Odde localizado na junção onde o ducto biliar comum penetra no duodeno, controla o fluxo da bile para dentro do intestino.

Cura celular por substituição (fibrose)

Dependendo do tipo da lesão, a cura tissular pode ocorrer por intenção primária ou intenção secundária. Na intenção primária, a ferida é limpa e seca e as bordas são aproximadas, como em uma ferida cirúrgica. Ocorre pouca formação de cicatriz, e a ferida geralmente se cura em uma semana. Na cura por intenção secundária, aferida ou defeito é maior e com um hiato, portando material necrótico ou morto. A ferida é preenchida de baixo para cima com tecido de granulação. O processo de reparação leva mais tempo e resulta em maior formação de cicatriz, com a perda da função especializada. As pessoas que se recuperam do infarto do miocárdio, por exemplo, apresentam traçado eletrográfico (ECG) anormais porque o sinal elétrico não pode ser conduzido através do tecido conjuntivo que substituiu a área infartada.

A condição do hospedeiro, do ambiente e da natureza e gravidade da lesão afetam o processo da inflamação e reparação. Qualquer uma das lesões previamente discutidas pode levar a morte da célula. Essencialmente, a membrana celular fica comprometida, resultando em fluxo irrestrito de íons. Sódio e cálcio penetram na célula, seguidos pela água, o que leva ao edema, cessando a transformação da energia. Os impulsos nervosos não são mais transmitidos; os músculos não se contraem mais. Á medida que as células se rompem, as enzimas lisossomais que destroem o tecido escapam, ocorrendo morte celular e necrose.

Cura celular por regeneração

A capacidade das células de se regenerar depende de serem elas células lábeis, permanentes ou estáveis. As células lábeis multiplicam-se constantemente para repor as células desgastadas pelos processos fisiológicos normais; estas incluem as céluulas epiteliais da pele e aquelas que revestem o trato gastrintestinal. As células permanentes incluem os neurônios – os corpos celulares, não seus axônios. A destruição de um neurônio é uma perda permanente, mas os axônios podem regenerar-se. Se a atividade normal deve retornar, a regeneração tissular deve ocorrer em um padrão funcional, em especial no crescimento de vários axônios. As células estáveis apresentam uma capacidade latente para se regenerar. Sob os processos fisiológicos normais, elas não se espalham e não precisam de reposição; porém, se são lesionadas ou destruídas, elas são capazes de se regenerar. Estas incluem as células funcionais do rim, fígado e pâncreas.

Óxido Nítrico

A resposta do hospedeiro a infecção ou lesão envolve o recrutamento de leucócitos e a liberação de mediadores inflamatórios, incluindo o óxido nítrico (ON). Várias citocinas como fator de necrose tumoral e a interleucina 1, bem como mediadores derivados de bactérias, induzem a transcrição de íONS em leucócitos, fibroblastos e outros tipos celulares, sendo responsáveis pelo aumento de dos níveis de ON. O ON é um importante microbicida e pode ter funções importantes na adaptação do tecido aos estados inflamatórios. Entretanto, a produção excessiva de ON pode exacerbar a lesão tecidual nos processos inflamatórios agudos e crônicos. O ON produzido durante a inflamação está envolvido na vasodilatação associada á inflamação aguda e pode interagir com o superóxido para produzir peroxinitrito e, subseqüentemente, proteínas modificadoras, lipídios e nucleotídeos. O ON tem efeito prejudicial em modelos crônicos de artrite; a suplementação dietética com L-arginina exacerba a artrite, enquanto ocorre proteção com uso de inibidores da íONS. As lesões da psoríase, lesões do epitélio das vias respiratórias em pacientes com asma e as lesões intestinais da doença inflamatória intestinal em humanos não demonstraram níveis elevados de ON e iONS.O líquido sinovial de pacientes com artrite contém maiores quantidades de produtos da oxidação do ON, particularmente o peroxinitrito. Estudos recentes demonstraram que o ON estimula a síntese de prostaglandinas inflamatórias ativando a isoenzima ciclooxigenase II (COX-2). Assim, a inibição da via do ON pode ter efeito benéfico nas doenças inflamatórias.

Entretanto, o ON também parece desempenhar uma função protetora do organismo agindo nas células imunológicas. Quando desafiadas por antígenos estranhos, as células Th4 respondem com a síntese de ON. A inibição do ON e a modificação do gene íONS podem reduzir acentuadamente a resposta protetora contra parasitos.

Degeneração Amilóide: amiloidose

Depósito intracelular e na parede dos vasos, de substancia hialina, amorfa, proteinácea patológica que com o acúmulo progressivo induz atrofia por compressão e isquemia das células adjacentes. O amilóide não é uma entidade quimicamente pura. Desse modo, o amilóide não deve ser considerado uma única doença, mas sim um grupo de doenças que tem em comum a deposição de proteínas de aparência semelhante. Portanto deve-se em substancias amilóides.

Inflamação crônica

Inflamação Crônica

    - Processo prolongado (semanas a meses) na qual a inflamação ativa, destruição tecidual e tentativas de reparação estão ocorrendo simultaneamente.     - Muitas vezes latentes, assintomáticas, são também responsáveis pelas doenças crônicas como artrite reumatóide, aterosclerose, tuberculose e doenças pulmonares crônicas.     - A inflamação crônica se origina de:

1. Infecções persistentes: tuberculose, sífilis, alguns fungos. Estes agentes suscitam em hipersensibilidade tardia (possuem baixa toxicidade).

2. Exposição prolongada a agentes tóxicos endógenos ou exógenos: sílica, material não-degradável provocando a silicose.

3. Auto-imunidade: reações imunes atacam o próprio tecido sadio. Resulta em várias doenças inflamatórias crônicas (artrite reumatóide e lúpus eritematoso).

- Características das Reações Crônicas:

    a) Infiltrado de células mononucleares: macrófagos, linfócitos e plasmócitos.

    b) Destruição tecidual: induzida por células inflamatórias.

    c) Cicatrização por substituição do tecido danificado pelo tecido conjuntivo (fibroso). Observa-se angiogênese (Figura 3).

Figura 3. Infiltrado inflamatório mostrando inflamação crônica em doença pulmonar. * indica o acúmulo de células inflamatórias crônicas; a cabeça das setas indica que a destruição do parênquima pulmonar esta substituído por epitélio cubóide; as setas indicam o processo de fibrose.

Infiltração Mononuclear

    - O macrófago é a célula principal da inflamação crônica proveniente do monoblasto (medula óssea). Os macrófagos vivem nos tecidos por vários meses.     - O ?-INF mostra ser o agente que estimula a transformação no tecido dos monócitos em macrófagos.

Outras Células Participantes da Inflamação Crônica

• Linfócitos: possuem relação recíproca com os macrófagos (Figura 4).

• Mastócitos: amplamente presentes no tecido conjuntivo; expressam receptores que se ligam à porção Fc dos anticorpos IgE (FceRI). Nessa interação os mastócitos desgranulam e liberam mediadores com histamina e produtos do ácido araquidônico.

• Eosinófilos: típicos das reações imunes mediadas por IgE e infecções parasitárias (helmintos). São quimioatraídos pela eotaxina (quimiocina C-C).

Figura 4. Interação entre o macrófago e o linfócitos mediados por interferon gama.

Inflamação Granulomatosa

    Trata-se de um padrão distinto de reação inflamatória crônica na qual o tipo celular predominante é o macrófago ativado com aparência de célula epitelial (epitelióide). Este tipo inflamatório é encontrado em doenças auto-imunes e infecciosas crônicas.

    São exemplos: tuberculose, sarcoidose, doença da arranhadura de gato, linfogranuloma inguinal, lepra (hanseníase), brucelose, sífilis, infecções micóticas e beriliose.

    O granuloma é uma área focal de inflamação granulomatosa - trata-se de macrófagos rodeados por leucócitos mononucleares.

    Células gigantes podem ser formadas na junção de células epiteliais. Vinte ou mais núcleos celulares formam as células de Langhans (Figura 5).

Figura 5. Granuloma tuberculoso típico com formação de células de Langhans.

Quando a fagocitose é impedida devido ao tamanho do corpo estranho forma-se os denominados granulomas de corpo estranho - incapazes de produzir uma resposta imune ou inflamatória. Os granulomas imunes são causados por partículas insolúveis capazes de induzir uma resposta inflamatória.

Vasos Linfáticos na Inflamação

    - Filtram os líquidos extravasculares.

    - O fluxo aumenta na inflamação a fim de drenar o líquido extravascular.

    - Os vasos linfáticos podem inflamar = linfangite. Já uma inflamação de linfonodos causa a chamada linfadenite inflamatória ou reativa.

    - Após os linfonodos, o fígado, baço e medula óssea constituem a segunda linha de defesa - nesse caso teremos bacteremia (meningite, endocardite, abscessos renais e artrite séptica).

Padrões Morfológicos na Inflamação Aguda e Crônica - (Figura 6)

1. Inflamação serosa: extravasamento de líquido ralo proveniente do soro sangüíneo ou de secreções das células mesenquimais que revestem o pericárdio, pleura e peritônio.

2. Inflamação fibrinosa: há aumento da permeabilidade vascular resultando num influxo de fibrina para o tecido. Podem ser removidos por fibrinólise ou por macrófagos.

3. Inflamação supurativa ou purulenta: produção de grandes quantidades de pus por exsudato purulento causado por bactérias piogênicas. Os abscessos são coleções de tecido inflamatório purulento.

4. Úlceras: resultam do defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que se desprende do tecido inflamatório necrótico. Comum na boca, estômago, intestino ou trato genitourinário.

Figura 6. Padrões histológicos da inflamação aguda. Em A vemos a inflamação serosa; em B uma inflamação fibrinosa onde F indica fibrina e P a superfície pericárdica; em C há uma inflamação supurativa (abscesso bacteriano no miocárdio); e em D uma ulceração (duodenal).

Efeitos Sistêmicos da Inflamação

- A febre é o processo mais comum associado à infecção.

- O processo de hipertermia é coordenado pelo hipotálamo envolvendo também o sistema endócrino - reação de fase aguda:

1. Endócrino e metabólicos: secreção de proteína de fase aguda pelo fígado (proteína C reativa - PCR; proteína amilóide A sérica - SAA; proteína amilóide P sérica - SAP; fatores do sistema complemento e do sistema de coagulação). Há aumento da secreção de glicocorticóide e diminuição na liberação de ADH.

2. Autonômico: redireciona o fluxo sangüíneo dos leitos cutâneos para os profundos; aumento da freqüência cardíaca e pressão arterial bem como redução da sudorese.

3. Comportamentais: calafrios, tremores, anorexia e sonolência.

- A elevação da temperatura esta associada ao aumento da atividade dos leucócitos dificultando a replicação de microorganismos.

- A IL-1, IL-6, INF e a-TNF penetram o cérebro em locais onde conseguem ser transportados através de barreira hematoencefálica ou mesmo pelo nervo vago onde atuam sobre os vasos do encéfalo estimulando a produção de PGE, NO ou IL-1ß provocando febre.

- Leucocitose: 15000-20000 células/mL podendo atingir até 100000 cél/mm. As elevações extremas podem nos indicar uma reação leucemóide. A maioria das infecções bacterianas causa neutrofilia mas devemos estar atentos para algumas exceções: caxumba, mononucleose infecciosa e rubéola causam linfocitose. A infecção por parasitas ou asma brônquica freqüentemente se apresenta por eosinofilia. Obs. As infecções de curta duração podem estar associadas a leucopenia como observamos na febre tifóide e em infecções virais causadas por riquétsias e também por certos protozoários.

Inflamação aguda

PROCESSO INFLAMATÓRIO AGUDO 

1. Características gerais da inflamação:

- "Reação complexa do tecido conjuntivo vascularizado".

- "Reação dos vasos sangüíneos levando ao acúmulo de líquido e leucócitos nos estudos extravasculares".

- O objetivo da resposta é a destruição do agente lesivo e conseqüentemente a cicatrização.

- A inflamação // reparação são potencialmente lesivas - proliferação de fibroblastos com alteração da característica tecidual normal.

- A inflamação aguda tem duração rápida (minutos // horas // poucos dias). O exsudato (edema) inflamatório é bastante rico em neutrófilos.

- A inflamação crônica é mais longa marcada por linfócitos e macrófagos; fibrose; angiogênese e necrose.

- Observação: mediadores químicos amplificam a resposta inflamatória.

a) Inflamação Aguda:

- Mobilização imediata de leucócitos e anticorpos.
    - Vasodilatação (eritema + rubor);
    - Exsudato (edema);
    - Emigração de leucócito para a lesão.

Obs. PUS = exsudato inflamatório contendo leucócitos e células teciduais.

• Vasodilatação seguida de diminuição da viscosidade da circulação local com exsudação e estase - migração de leucócitos (rolagem).

• Os mecanismos que tornam o endotélio permeável durante a inflamação (figura 1):

    • Lacunas por contração endotelial;

    • Lacunas por reorganização citoesquelética;

    • Lesão direta;

    • Lesão dependente de leucócitos (resposta tardia);

    • Aumento da transmigração (VEGF ??).

- Queimaduras técnicas causam perda hídrica importante devido à contração endotelial.

Migração Celular -

- Marginação // Rolagem // Aderência.
- Transmigração por diapedese.
- Quimiotaxia.

* Adesão Celular:
    - Ocorre devido a selectinas, imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas semelhantes à mucina.

* Ativação dos Leucócitos:
    - Produção de metabólitos do ácido araquidônico a partir de fosfolipídeos, ativação de fosfolipase A2 pelo DAG (diacilglicerol) - ativando a proteína quinase C (PKC) - e pelo influxo de cálcio.

* Mediadores químicos da inflamação:
- Fontes celulares dos mediadores químicos: plaquetas, neutrófilos, monócitos // macrófagos, mastócitos.
    - Podem induzir o endotélio, músculo liso e fibroblastos.
- Atuam em células alvo amplificando a resposta.
- A maioria dos mediadores possuem vida curta.

Figura 1. Aumento da permeabilidade vascular.

a) Aminas vasoativas: Histamina

- Histamina: amplamente distribuída pelos tecidos; produzidas pelos mastócitos (também por basófilos e plaquetas).

- Liberada em lesões físicas (trauma, frio, calor).

- Reações imunológicas (ligação anticorpos-mastócitos).

- Anafilaxia estimulada pelo sistema complemento (C3a e C5a).

- Citocinas.

- Neuropeptídeos (substância P).

- A histamina causa vasodilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular das vênulas.

b) Serotonina (5-HT) - 5 hidróxi-triptamina:

- Segundo mediador vasoativo semelhante à histamina.

- Produzida e liberada por plaquetas.



c) Proteases plasmáticas:

- Sistema Complemento (anafilaxia por C3a, C5a).

- Sistema de Cinina (bradicinina).

- Sistema de Coagulação.

d) Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA):

- Prostaglandinas, Prostaciclina, Lipoxinas e Leucotrienos.

- São autacóides ou hormônios locais de curto alcance.

- Decompõem-se espontaneamente ou por enzimas.

- O ácido araquidônico é um ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos (5,8,11,14 ácido eicosatetraenóico) - derivado da alimentação ou por conversão do ácido graxo essencial, o ácido linolêico (Figura 1.1).

Figura 1.1. Esquema bioquímico da enzima ciclooxigenase (COX) tipo 1 e tipo 2.

- O ácido araquidônico sofre ação de duas enzimas essenciais: ciclooxigenase (formação das prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenase (formação dos leucotrienos e lipoxinas).

- Síntese aumentada na inflamação.

- Estimulado pelo fator de agregação plaquetária (PAF) - atuam na síntese do ácido araquidônico juntamente com a fosfolipase A2.

- A ciclooxigenase bem como a lipoxigenase geram compostos classificados por letras: PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI e PGJ; além de serem atribuídos números que representam as ligações duplas presentes no composto.

- Participações enzimáticas:

    - TXA2 (instável) -------------------- TXB2 (inativo). Essa transformação é rapidamente efetuada na participação da enzima tromboxano sintetase (de origem plaquetária).
    - PGI2 ------------------------- PGF1a (composto estável). A transformação é efetuada pela enzima prostaciclina sintetase (de origem endotelial).
    - PGE2, PGD2, PGF2a são produtos da ciclooxigenase (COX). Estes compostos coletivamente denominados prostaglandinas geram vasodilatação, febre, dor e edema.
    - A lipooxigenase (LO) é predominante nos neutrófilos interage com a proteína ativadora da 5-LO denominada FLAP formando o complexo ativo 5-HETE responsável pela quimiotaxia dirigida à neutrófilos formando um grupo de compostos denominados leucotrienos.
        - LTB4 - responsável pela quimiotaxia.
        - LTC4, LTD4, LTE4. - responsáveis pela vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade capilar/vascular (Figura 2).

Figura 2. A figura exemplifica a alteração do calibre vascular durante o processo inflamatório pela participação de diversas substâncias químicas.

Obs. As interações celulares devem sempre ser considerada na síntese destes compostos, há uma participação de mais de um tipo celular para produção dos produtos bioquímicos envolvidos na inflamação.

* Lipoxinas -
    - São produtos do ácido araquidônico.
    - Formadas na interação entre diversos tipos celulares: plaquetas-leucócitos.
    - São classificadas em 2 tipos: LXA4 e LXB4.
    - Sintetizadas na presença da enzima 12-lipoxigenase.
    - São pró-inflamatórias bem como antiinflamatórias dependendo dos sinalizadores e contextos fisiopatológicos.
    - Exercem diminuição na quimioatração dos neutrófilos mas aumento na aderência dos monócitos para mais tarde, transformarem-se em macrófagos (tecido).
    - LXA4 exerce um efeito vasodilatador balanceando-o com o efeito vasoconstritor do LTC4.

* Fator Ativador Plaquetário (PAF) -

    - Derivado do fosfolipídeo acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPEC).
    - Desencadeiam vasoconstrição e broncoconstrição.
    - Em pequena quantidade geram vasodilatação.

* Citocinas -
    - A interleucina (IL) 1, IL-6 bem como o fator de necrose tumoral alfa (a-TNF) induzem uma resposta inflamatória de fase aguda sistêmica associada a infecção ou lesão gerando febre, anorexia, sono de ondas lentas, aumento de ACTH e corticosteróides.
    - O a-TNF exerce importante papel no controle da massa corporal normal.

* Quimiocinas -
    - São secretadas por macrófagos, células endoteliais e outros tipos celulares.
    - As quimiocinas são classificadas em C-X-C ou a contendo resíduos de aminoácido separando os dois primeiros resíduos de cisteína conservados. As quimiocinas C-C ou ß exibem os dois primeiros resíduos de cisteína adjacentes conservados. Incluem a proteína quimioatratora de monócitos (MCP-1), eotaxina, proteína inflamatória de macrófagos-1a (MIP-1a) e RANTES. As quimiocinas C ou ? não possuem duas das quatro cisteínas conservadas (linfotactinas). As quimiocinas podem ser classificadas em CX3C (também denominada fractalcina).
    - As quimiocinas são importantes para a manutenção do gradiente quimiotático necessário para o recrutamento de leucócitos que migram da circulação para o tecido.
    - Estas substâncias atuam em receptores acoplados à proteína G em receptores CRCR ou CCR.

Óxido Nítrico (NO) -

    - Produzido pelo endotélio, macrófago e neurônios.
    - Causa vasodilatação.
    - Possuem meia-vida curta, por isso, atuam localmente.
    - Sintetizado a partir da L-arginina, oxigênio molecular, NADPH e co-fatores na presença da enzima NOS (Óxido Nítrico Sintetase).
    - Há três tipos conhecidos de NOS:
        - Endotelial (eNOS)
        - Neuronal (nNOS)
        - Induzido por citocinas (iNOS)

Resultados da Inflamação Aguda

    - Devemos sempre levar em conta a natureza e intensidade da lesão, o local e tecido acometido bem como a responsividade do hospedeiro.

1. Resolução completa: resolução - o resultado habitual quando a lesão é limitada ou breve; ou quando há pouca destruição tecidual.

2. Formação do abscesso: ocorre sobretudo quando há microorganismo piogênico.

3. Substituição por tecido conjuntivo: fibrose - ocorre após a destruição tecidual significativa; quando a destruição envolve células que não se regeneram ou quando há exsudação de fibrina abundante.

4. Progressão da resposta para a inflamação crônica: a transformação ocorre quando o processo agudo não consegue resolver a lesão em decorrência da persistência do agente nocivo

Fenômenos Vasculares da inflamação

São representadas por modificações hemodinâmicas liberadas durante os fenômenos irritativos e por ação direta do agente inflamatório.


 Modificação: 1) vasodilatação arteriolar.

2) dilatações das venulas menores e contrição das maiores

 Mediadores: 1) histaminas, prostaglandinas, leucotrienos, substância P das terminações nervosas e PAF.

 Conseqüências: 1) aumento do fluxo de sangue para a área agredida, gerando hiperermia.

2) aumento da pressão hidrostática.

Inflamação

Sinais Cardinais



A reação inflamatória é conhecida há muito tempo. Os gregos na antiguidade já a definiam pelos seus sinais e sintomas típicos, considerados sinais cardinais: calor, tumor, rubor, dor e as alterações funcionais, que muitas vezes acompanha a inflamação.

Modelos experimentais in vitro e in vivo demonstraram que a inflamação depende da orquestração de uma série de mediadores, dos quais os mais importantes são as quimiocinas e as citocinas, também envolvidas nas respostas imunitárias e adaptativas.

ENVELHECIMENTO CELULAR

O envelhecimento ocorre em todos os níveis celulares do organismo, sendo que cada tecido apresenta suas
particularidades (CALDEIRA et al., 1989). É o resultado da danificação de moléculas, células e tecidos, os quais gradativamente perdem a capacidade de se adaptar ou de reparar um dano(NOCELLI,2002).

O envelhecimento pode ser definido como um processo deteriorativo progressivo e irreversível, característico
da maioria dos sistemas e que, por ser progressivo, há uma grande probabilidade de morte, seja de uma célula, um tecido, um órgão ou mesmo de um indivíduo (ALVAREZ & JAVIER, 1999; ESBÉRARD, 1999). É um processo muito complexo, influenciado pela estrutura genética do indivíduo, estilo de vida e o meio ambiente (LEME, 2002).

Teoria genética de envelhecimento

Muitos pesquisadores acreditam em que a causa do envelhecimento celular se encontra na genética. Como
o desenvolvimento do organismo, desde sua fecundação até sua maturidade sexual, é controlado pelo material genético, então é muito provável que as mudanças causadas pelo envelhecimento também sejam (HIRAI, 1982). Essa teoria é norteada por três hipóteses:
A) As moléculas de DNA e RNA alteram-se ao longo do tempo e, ao falharem nos processos de transcrição e tradução das mensagens, produzem conseqüentemente erros na montagem das moléculas protéicas (HIRAI, 1982). Esses erros formariam moléculas enzimáticas com defeitos que, por sua vez, afetariam a capacidade funcional das células. Essa hipótese foi base para a elaboração de duas teorias, a teoria da “mutação somática” e do “erro catástrofe”.
Na teoria da “mutação somática”, a idéia básica é a de que o genoma celular acumula “erros” por meio da
ação de processos ao acaso, uma vez que as células utilizam apenas 4% da informação contida em seu DNA durante seu período de vida (SMITH, 1988). As causas da mutação somática podem ser a radiação, mutagênios, radicais livres que se originam do metabolismo e erros de transcrição (HIRAI, 1982).
A teoria do “erro catástrofe” envolve a tradução na síntese de proteínas. Orgel apud HIRAI (1982) aponta
que o processo da síntese de proteínas envolve a atuação de proteínas, tendo como exemplo a enzima aminoacil-sintetase que liga o aminoácido ao RNA. Quando essa enzima funciona de forma incorreta, podem surgir erros na estrutura primária das proteínas que são sintetizadas pela célula. Holliday apud HIRAI (1982) verificou a presença de formas termolábeis de duas desidrogenases em fibroblastos velhos e evidenciou uma alteração na estrutura primária dessas proteínas. Sendo assim, diferentes proteínas celulares podem acumular erros em diferentes proporções (ROSEN, 1978).
B)Asegunda hipótese apóia-se no fato de que segundo Medvedev apud SMITH (1988) há uma relação direta entre a redundância gênica e a taxa de senescência. De acordo com suas pesquisas, as seqüências repetitivas estão normalmente reprimidas, mas quando um gene ativo é extensamente lesado, um outro gene idêntico de reserva o substitui. A redundância de DNA poderia, portanto, proporcionar um mecanismo de proteção frente à vulnerabilidade intrínseca do sistema. Por meio desse mecanismo, prolongar-se-ia o
tempo de sobrevivência da célula ao se evitar o acúmulo de um número suficiente de erros capazes de alterar a mensagem genética a ser transmitida. Assim, todos os genes repetitivos iriam ser utilizados, os erros se acumulariam, e as deficiências fisiológicas determinantes do envelhecimento iriam surgindo. Essa hipótese nos permite prever que as espécies com vida mais longa têm por conseqüência maior redundância de DNA e portanto maior número de genes de reserva que as espécies de vida curta (ROSEN, 1978).
C) A terceira hipótese genética do envelhecimento considera que as mudanças produzidas com a idade, como perda da pigmentação do cabelo, menopausa, osteoporose e a diminuição das faculdades atléticas, são continuações do desenvolvimento natural, por meio de uma seqüência de eventos genéticos programados (HIRAI, 1982; SMITH, 1988). Para HAYFLICK (1980), cada indivíduo possui, dentro de suas células, seu próprio “programa genético de morte”, que seria acionado no momento oportuno. Os genes responsáveis pelo envelhecimento freariam ou deteriam as vias bioquímicas de forma seqüencial e iriam conduzir a uma expressão programada das modificações próprias do envelhecimento (HIRAI, 1982).

Calcificação Distrófica

A calcificação distrófica é encontrada em áreas de necrose. Independentemente do local de deposição microscopicamente os sinais de cálcio se apresentam como grânulos finos ou nódulos brancos.

Na patogenia da calcificação distrófica, a via final comum é a formação de cristais de fosfato de cálcio na forma de apatita, semelhante à hidroxiapatita dos ossos. O processo tem duas fases principais: o início (ou nucleação) ou proliferação; ambas podem ocorrer tanto intracelular como extracelularmente.

Apesar de a calcificação distrófica poder ser simplesmente um sinal de uma lesão celular prévia, ela geralmente causa disfunção do órgão.

Necrose de coagulação

Logo após a morte de uma célula, seu contorno é mantido. O nucléolo exibe uma condensação inicial de cromatina, seguida por redistribuição ao longo da membrana nuclear.

Alterações morfológicas:

• Picnose (núcleo menor e mais basofílico);

• Cariorrexe (o núcleo picnótico se rompe formando muitos fragmentos menores);

• Cariólise (o núcleo picnótico pode ser expelido da célula ou pode manifestar perda progressiva da coloração da cromatina).

Além das alterações nucleares, a célula morta exibe retículo endoplasmático dilatado, ribossomos desagregados, mitocôndrias tumefeitas e calcificadas, elementos citoesqueléticos agregados e vesículas na membrana plasmática.

Algum tempo depois da morte a célula sofre atividades líticas e consequentemente desintegração. Esse é o caso particular quando células necróticas promovem uma resposta inflamatória aguda.

A característica morfológica da célula necrótica é chamada tradicionalmente necrose coagulativa devido sua semelhança com a coagulação que ocorre sob calor.

Necrose em conseqüência de isquemia

Seqüência de eventos da fase reversível

Edema celular agudo por falta de ATP que torna deficiente a ação de ATPase membranosa que regula a extrusão de potássio. O acúmulo deste no citoplasma leva a edema deste no citoplasma e do reticulo endoplasmático (RE) e a aumento do volume celular

Eventualmente, ocorre aumento discreto de cromatina densa junto à membrana nuclear interna. Há casos nos quais os nucléolos não se alteram.

Alterações iniciais do citoesqueleto com destaque para o colapso dos feixes de microfilamentos de actina.

Discreto aumento na densidade da matriz das mitocôndrias.

Mantendo-se o déficit energético, a matriz mitocondrial começa a edemaciar. Nesta etapa se houver bloqueio total do fluxo sanguíneo, a célula utiliza a energia proveniente da glicólise anaeróbia.



Seqüência de eventos da fase irreversível


Se a produção de ATP for interrompida ocorre inibição dos complexos transportadores de íons dependentes de ATP. O movimento de vesículas e microvesículas transportadoras e de organelas cessa.

Ocorre um aumento no nível de cálcio promovendo a ativação da protease cálcio-dependente.

A falta de oxigênio leva à excessiva geração de espécies reativas de oxigênio (ROS).

As alterações estruturais das mitocôndrias estão entre as que mais caracterizam a irreversibilidade do processo necrótico.

A alteração nuclear característica da necrose é a condensação generalizada da cromatina, que confere aos núcleos corados pela hematoxilina-eosina intensa coloração azul-escura referida como picnose nuclear.

RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS

RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS

Estresses fisiológicos mais severos e alguns estímulos patológicos podem desencadear um grande número de adaptações celulares fisiológicas e morfológicas durante as quais são alcançados novos estados de estabilidade, porém alterados, preservando a viabilidade da célula e modulando sua função conforme ela responde a tais estímulos.

Dentre alguns tipos de respostas celulares adaptativas pode-se citar a metaplasia, mudança de um tipo de célula; A hiperplasia, aumento no número de células; A hipertrofia, aumento no tamanho das células; E a atrofia, diminuição do tamanho e função das células.

Um estímulo severo e persistente pode desencadear, na célula, não uma resposta adaptativa, mas uma lesão celular que pode ser, até certo ponto, reversível ou irreversível, dependendo da persistência e rispidez do estímulo. Quando há um dano celular irreversível a mesma chega à morte.

Existem dois padrões principais de morte celular, necrose e apoptose. A necrose é tipo de morte celular que ocorre após estresses anormais como isquemia e lesão química, sendo sempre patogênica. A apoptose ocorre devido a uma ativação de um programa de suicídio controlado internamente. Também ocorre em determinadas condições patológicas.

A radiação como causa de lesões

As radiações são emissões de energia que se propagam como ondas eletromagnéticas ou como partículas. As lesões produzidas por radiações ionizantes em humanos decorrem de inalação ou ingestão de poeira ou alimentos que contêm partículas radioativas, exposição a radiações com fins terapêuticos ou diagnósticos, contato acidental com radiações emanadas de artefatos nucleares como reatores e aparelhos de radioterapia e bombas nucleares.

As lesões produzidas pelas radiações dependem de vários fatores, entre os quais a dose e tempo de exposição, a oxigenação, substâncias radiossensibilizantes, elementos que removem os radicais livres e diferentes fases do ciclo celular. Dependendo de fatores mencionados anteriormente podem ser observadas lesões agudas (imediatas), lesões crônicas e lesões tardias.

Irradiação total do corpo pode produzir desde pequenas alterações funcionais até doença aguda grave, seguida de morte, além de complicações tardias como aumento da incidência de câncer e aceleração do envelhecimento.